Jak powstaje aerozol?

Inhalatory pneumatyczne są jednymi z najbardziej rozpowszechnionych urządzeń do produkcji aerozolu techniką nebulizacji płynu.

Roztwór substancji przeznaczonej do emisji wlewany jest do komory nebulizatora. Aerolizacja pneumatyczna (ciśnieniowa) polega na rozpraszaniu cieczy na kropelki z wykorzystaniem tzw. efektu Bernoulliego). Sprężone powietrze potrzebne do rozpylenia cieczy dostarczane jest pod ciśnieniem 1–3 atm ze sprężarki. Powietrze początkowo przepływa przez przewód o stałym przekroju, a następnie przechodzi przez przewężenie — dyszę Venturiego. Objętość powietrza pojawiająca się po pokonaniu układu zwężek na dyszy nazywana jest przepływem nebulizatora i jest jednoznaczna z objętością wyprodukowanego aerozolu.

Zwracaj uwagę, by objętość wyprodukowanego aerozolu nie była większa od objętości wdechu pacjenta!

W dyszy tej podczas szybkiego przepływu powietrza  lokalnie spada ciśnienie, umożliwiając “popchnięcie” płynu ku górze i  zassanie roztworu leku z pojemnika. Powietrze “zaciąga ” dalej ku górze  napływającą ciecz która następnie ulega destabilizacji, tworząc tzw. krople pierwotne o różnej wielkości. Część tych kropli uderza w przegrodę (dławik), gdzie następuje ich rozbicie na jeszcze mniejsze krople, tworzące aerozol polidyspersyjny o kroplach o wielkości 1–5 µm. W zależności od stosowanego nebulizatora ciecz napełniająca komorę (o objętości 2–8 ml) ulega aerolizacji w czasie wynoszącym kilka do kilkunastu minut. Tempo rozpraszania cieczy wyrażone w mililitrach na minutę nazywamy wydajnością lub wydatkiem nebulizatora.

Nie jest możliwe rozpylenie całej cieczy wprowadzonej do nebulizatora, gdyż część z niej pozostaje “na zawsze” wewnątrz nebulizatora (głównie na dnie komory, ale również na ściankach komory nebulizacyjnej, w dyszy oraz ustniku). Ta nierozpylona objętość cieczy jest nazywana objętością martwą i może stanowić nawet ponad 40% początkowej objętości cieczy przewidzianej do rozpylenia. Pierwszym sygnałem kończącej się efektywnej pod kątem tworzenia aerozolu leczniczego aerolizacji jest pojawienie się grubych kropli aerozolu na wylocie z dyszy. Zjawisko to występuje, gdy w kanałach zasysających ciecz pojawia się powietrze. Dzieje się tak wówczas, gdy poziom płynu spada poniżej dolnej krawędzi dyszy rozpylającej. Jest to moment, w którym inhalacja powinna być zakończona

PAMIĘTAJ! Dawka opuszczająca nebulizator jest dawką niższą od tej, którą dokładnie ustalono i umieszczono w komorze!

Paradoks polega na tym, że dawka doskonale znana nigdy nie będzie dawką rzeczywistą, natomiast dawka, która w rzeczywistości działa leczniczo w miejscu toczącego się procesu chorobowego pozostaje (najczęściej) nieznana. Zasób wiedzy i umiejętności z zakresu terapii nebulizacyjnej daje jednak szanse na oszacowanie skali tej dysproporcji

Rozpraszanie cieczy w celu wytworzenia chmury aerozolu może być osiągane nie tylko za pomocą ciśnienia powietrza, ale również dzięki zastosowaniu energii ultradźwięków. W nebulizatorach ultradźwiękowych ich źródłem jest rezonujący kryształ piezoelektryczny, którego wibracja często nie jest przenoszona bezpośrednio na płyn przeznaczony do atomizacji, lecz poprzez płyn “transmisyjny” (na ogół wodę). W takim przypadku lek umieszczony jest w kolejnej komorze ze specjalnie ukształtowanym dnem, które polepsza efekt kumulacji fali ultradźwiękowej i w efekcie “wybijanie’ ku górze kropli cieczy tworząc aerozol.

Podobnie jak w inhalatorach pneumatycznych można wskazać tempo poboru roztworu (produkcji aerozolu) i nazwać je wydatkiem lub wydajnością (wyrażaną w ml/min).

Niestety, tak produkowany aerozol nie jest w stanie samoistnie “popłynąć” w kierunku pacjenta. Aby ten efekt uzyskać konieczny jest nawiew “obcego” powietrza, który można traktować w kategoriach objętości wyprodukowanego aerozolu.

Trzecią grupę nebulizatorów stanowią nebulizatory siateczkowe (mesh). W urządzeniach tych chmurę aerozolu wytwarza wibrująca siateczka (stąd nazwa) z licznymi mikrootworami na powierzchni (nawet kilka tysięcy) rozmieszczona na wspólnej powierzchni.

Wibracje kryształu piezoelektrycznego mogą być doprowadzone do dna komory nebulizatora, wówczas powodują “przepychanie” cieczy przez nieruchomą siateczkę/membranę i powstanie chmury aerozolu. Takie rozwiązanie techniczne stosowane jest w inhalatorach siateczkowych tzw. “pasywnych”.

Innym sposobem dostarczenia energii do rozpraszania cieczy jest podłączenie kryształu piezoelektrycznego bezpośrednio do siateczki. Drgająca siateczka “strzepuje” ze swych oczek krople aerozolu.

W obu metodach można określić tempo zużywania cieczy, czyli wydatek. W obu metodach powstaje aerozol o cechach zbliżonych do monodyspersyjnego (bardzo niskie GSD).

Inhalatory siateczkowe nie wymagają dodatkowego nawiewu do prawidłowego działania! Nie ma obawy o dysproporcję objętości aerozolu w stosunku do możliwości poboru.

Charakter rozpraszanego leku w zestawieniu ze średnicą “oczek” siateczki może stwarzać pewne problemy przy nebulizacji. Mowa tu o zawiesinach, czyli układzie zawieszonych w cieczy fragmentów ciała stałego, np. kryształów budezonidu, które … mogą po prostu utknąć w otworach siateczki i blokować produkcję aerozolu. Istnieją systemy tzw. “wstecznego płukania siatki”, jednak o ile pod względem technologicznym są one w pełni wydolne, to budzą pewne wątpliwości pod względem logiki terapii zawiesinami i takim sprzętem.

Chodzi o to, że istotą terapii nebulizacyjnej jest podanie leku do dróg oddechowych a nie skuteczne “wycofanie” go z oczek siatki z powrotem do zbiornika. W przypadku zawiesin, nie znając szczegółów procesu na poziomie mikroskopowym lub submikroskopowym nie można mieć pewności, czy widoczny makroskopowo aerozol to cząstki cieczy wraz z zawartymi w nich kryształami leku, czy może jedynie pozbawiony kryształów leku “przesącz przez sitko”, pozbawiony właściwości leczniczych.

Wiemy z doświadczenia, że w otaczającym nas świecie nie ma elementów identycznych w ścisłym rozumieniu tego słowa.  Na przykład rośliny rodzą owoce  o wielkości właściwej dla swego gatunku, jednak nie ma dwu owoców identycznych: zawsze znajdą się zarówno owoce  “nieco mniejsze” od typowej wielkości, jak też owoce “bardziej dorodne”, wyraźnie większe od  najczęściej spotykanych.   Korzystamy z tej wiedzy np. podczas zakupów: widzimy różnej wielkości ziemniaki, pieczarki, jabłka, pomarańcze itd, itp. Co ciekawe, nie ważne jest, czy owoce lub warzywa postrzegamy jako “produkty sortowane o bardzo podobnej wielkości”  czy też jako towar, w którym  “pomieszano drobne z dużymi” – i tak zazwyczaj sami zdecydujemy i wybierzemy (nawet z tych sortowanych) te, które  swą wielkością będą odpowiadały naszym potrzebom.

Przy nebulizacji nasze potrzeby w zakresie doboru aerozolu  określa rodzaj schorzenia i  stosowany lek:

ultra drobny aerozol wykorzystamy w celu dotarcia do najdrobniejszych (najmniejszych) oskrzeli, pamiętając, że najmniejsze z możliwych średnic występują w drobnych oskrzelach noworodków i niemowląt. Drobny aerozol doskonale nadaje się to terapii astmy, natomiast do leczenia krtani zalecany jest aerozol grubokroplisty.

Wskaźnikiem, który mówi nam, na jaki rozmiar cząstek “wycelowano aerozol”  jest MMAD, czyli mediana rozkładu masowego średnic jego cząstek. Niestety, ta sama zasada, która tłumaczy, dlaczego nie ma identycznych owoców, tyczy też reguł nebulizacji: pragniemy wytworzyć cząstkę o średnicy  np. 0,5 µm czy  9 µm, ale zawsze wyprodukujemy cząstki zarówno  mniejsze  jak i większe od zamierzonych.

Skoro nie ma szansy na uzyskiwanie identycznych cząstek pozostaje zatem zdecydować,  jak bardzo zróżnicowane będą cząstki aerozolu. Okazuje się, że niektóre metody, na przykład ultradźwiękowa i siateczkowa, pozwalają na bardzo precyzyjne produkowanie cząstek. Widać to na rycinie powyżej.

W grupie inhalatorów przepływowych możemy spotkać modele, które produkują aerozol bardzo niejednorodny, znacznie “odchylony od standardowego, zaplanowanego rozmiaru”. Rzeczywistość wymusza na nas umiejętność rozróżniania i świadomego wyboru typu aerozolu przeznaczonego do celów leczniczych. MMAD możemy w uproszczeniu traktować jako “celownik”, który wykorzystywany w celu “trafienia” w odpowiednie miejsce dróg oddechowych a odchylenie standardowe GSD jako miarę “strefy działania” używanego aerozolu.

 Obszary planowego działania aerozolu.

Najbardziej zasadniczym podziałem “planowych stref działania aerozolu” może być podział na terapię górnych dróg oddechowych (GDO) z podgłośniowym zapaleniem krtani na czele oraz terapię dolnych dróg oddechowych (DDO), gdzie dominować będzie astma. Anatomiczną linię podziału tych stref stanowi krtań, natomiast wartość 5 µm jest granicą podziału gradacji aerozolu na aerozol niezdolny (powyżej 5 µm) do wniknięcia w głąb,  poniżej linii krtani oraz  zdolny (poniżej 5 µm) do penetracji dolnych dróg oddechowych, nazywany frakcją cząstek drobnych (FPF).

Na schemacie powyżej widać aerozol dobrze dobrany do terapii dolnych dróg oddechowych. Jego MMAD “wycelowane” jest na wartość ok. 2 µm a “obszar działania” nie wykracza poza zaplanowaną strefę DDO.

Podobnie ma się aerozol grubokroplisty, z MMAD ok. 9 µm, pozostający w strefie GDO i nie wnikający bez potrzeby w głąb niżej położonych róg oddechowych.

Ten z kolei aerozol, pomimo, że jego MMAD jest “dobrze wycelowane” na wartość ok. 2 µm, doskonałą do terapii DDO, jest, niestety, produkowany przez sprzęt wytwarzający bardzo różne średnice kropel. Daje to w efekcie zarówno zbędne ryzyko penetracji drobin aż do obszaru wymiany gazowej w pęcherzykach płucnych (cząstki poniżej 0,5 µm), jak również niepotrzebne gromadzenie około 1/3 leku w gardle (powyżej krtani) i zbędne narażenie pacjenta na niepotrzebne działania uboczne.

Objętość produkowanego aerozolu zależna jest od metody jego produkcji. Wiadomo, że są nimi: metoda siateczkowa, metoda ultradźwiękowa oraz nebulizacja przepływowa.

Inhalatory siateczkowe

O specyfice produkcji aerozolu decyduje budowa samego inhalatora, który posiada:

• stałą liczbę otworów w wykorzystywanej membranie (siatce)
• stały rozmiar otworów w membranie (siatce)
• stałą częstotliwość drgań membrany (siatki)
• stałą siłę i zakres odkształcania membrany (siatki)

Te stałe parametry przekładają się na stały rozmiar cząstek , stały wydatek płynu przekształcanego w aerozol, czyli stałe tempo nebulizacji. Zmiana tempa nebulizacji  wymaga zmiany urządzenia lub zmiany membrany w urządzeniu.  Istnieją jednak modele, w których tempo inhalacji (wydatek) mogą być ustawiane elektronicznie. Wspólną cechą tej metody jest wytwarzanie wysoce powtarzalnych cząstek jednorodnego aerozolu bez wykorzystywania nawiewu ani sprężonego powietrza co oznacza, że nie jest konieczna analiza zgodności podaży oraz możliwości poboru.

Inhalatory ultradźwiękowe

Produkcja aerozolu odbywa się na zasadzie wykorzystania energii fali dźwiękowej o wysokiej częstotliwości. Zdecydowana większość nebulizatorów korzysta z przetworników ustawionych “sztywno” na konkretną częstotliwość co przekłada się na “sztywne wycelowanie” MMAD na konkretną wartość. Istnieją tylko nieliczne modele, które dzięki zmianie częstotliwości fali dźwiękowej oferują płynnie regulowane wartości MMAD w ujętym specyfiką sprzętu zakresie. Moda ultradźwiękowa jest źródłem jednorodnego aerozolu o wysokiej powtarzalności rozmiarów cząstek.

Ciekawą strona tej metody jest możliwość płynnego regulowania wydatku aerozolu. Jeśli energia fali jest niska (dźwięk “jest cichy”) wówczas aerozol nie jest produkowany lub powstaje w śladowych ilościach. Przy maksymalnym ustawieniu “głośności” przetwornika możliwe jest uzyskiwanie wydatku rzędu 4 ml płynu na minutę, czyli od 4 do 16 razy więcej niż w pozostałych metodach.

Jedynie w nielicznych, najnowszych konstrukcjach inhalatorów ultradźwiękowych odległość między komorą, w której powstaje aerozol a ustnikiem jest na tyle mała, że nie jest wymagane wspomaganie ruchu aerozolu. We wszystkich pozostałych konstrukcjach do przemieszczenia wytworzonego aerozolu konieczne jest zastosowanie nawiewu powietrza. Jego objętość powinna być dobrana i wyregulowana tak, by aerozol mógł być pobierany bez strat, czyli optymalnie dostosowana do objętości wdechowej pacjenta.

Inhalatory pneumatyczne

W przypadku inhalatorów tego typu spotkamy się z największą różnorodnością parametrów istotnych dla skutecznej nebulizacji. Co do zasady, w metodzie tej niezbędne jest wykorzystanie pewnej (większej bądź mniejszej) objętości powietrza do wyprodukowania aerozolu. Wartość ta jest “sztywno” dobrana dla konkretnego modelu i nie można jej regulować. Szerokiej gamie przepływów i objętości wykorzystywanego powietrza towarzyszy wielka różnorodność konstrukcji nebulizatorów, co w efekcie daje niezwykle szerokie spektrum możliwych wydatków i charakterystyk aerozolu. Wśród tej mnogości opcji warto zwrócić uwagę na sprzęt oferujący zmienne nastawy dla MMAD, co z reguły pociąga za sobą zróżnicowanie właściwych im wydatków, czyli tempa zużywania roztworu.

Efektywne inhalowanie leku zależy w dużej mierze od jego postaci. Najmniej kontrowersji napotykamy przy omawianiu nebulizacji z wykorzystaniem roztworów, czyli cieczy, w której cząstki leku są całkowicie rozpuszczone. Zawiesiny to ciecze, w których lek nie rozpuszcza się a jego kryształy unoszą się w płynie nośnym. Fakt obecności nierozpuszczalnych kryształów podczas tworzenia aerozolu jest źródłem problemów, które bardziej lub mniej wyraźnie zaburzają proces przekształcania zawiesiny do postaci aerozolu. Dobrze zmikronizowane kryształy leku mogą upodabniać zachowanie się zawiesiny do charakterystyki obserwowanej w przypadku roztworu. Struktury grubokrystaliczne nastręczają wiele problemów, szczególnie, gdy ich rozmiary zbliżają się do rozmiarów średnic kropli tworzonego aerozolu. Wspomnieć należy również o skłonności do samoistnego opadania kryształów i sedymentacyjnego rozdziału fazy stałej i ciekłej tworzących zawiesinę.

Inhalatory siateczkowe

W tej metodzie najdalej idącym problem jest zjawisko “klinowania się” kryształów leku obecnych w zawiesinie w otworach membrany. Drugim istotnym problemem jest niska efektywność mieszania zawiesiny wewnątrz komory zawierającej lek. Oba te zjawiska dają w efekcie obraz postępującego blokowania się membrany, przy czym pacjent nie jest w stanie uchwycić momentu początku ani skali tego zjawiska.

Wiele firm proponuje modele inhalatorów siateczkowych z opcją tzw. wstecznego płukania membrany. Jest to zapewne ciekawe rozwiązanie z technicznego i inżynieryjnego punktu widzenia, jednak pod względem realnego wpływu na efektywność podaży leku nie wnosi istotnych wartości. Jeśli bowiem istotą konceptu jest wycofanie kryształów uwięzionych w otworach membrany do komory nie można ich masy traktować ani w kategoriach dawki wyemitowanej, ani tym bardziej dostarczonej. Co więcej, prawdopodobieństwo, że wycofany kryształ w kolejnym cyklu nebulizacji przemieści się bez problemu przez otwór (pamiętamy: wszystkie otwory w membranie mają tę samą średnicę!) jest zdecydowanie mniejsze w porównaniu z prawdopodobieństwem, że kolejny raz utkwi on w membranie.

Poziom niedoprecyzowania wiedzy o dawce dostarczanej, na przykład w odniesieniu do budesonidu, jest godzien uwypuklenia:

• istnieje wiele marek budesonidu, jednak żadna z nich nie ujawnia precyzyjnych danych co do średnic kryształów obecnych w zawiesinie
• istnieje wiele typów inhalatorów siateczkowych, z których ww zawiesiny można podawać, co daje wiele możliwych kombinacji
• dla żadnej z nich nie istnieją metody, które określałyby “stopień blokady” siatki, np w % zablokowanych otworów
• dla żadnej z nich nie istnieją metody, które identyfikowałyby masę kryształów wyemitowanych
• i vice versa – masy leku uwięzionej po “wewnętrznej stronie sita”

Reasumując, podczas rozpraszania zawiesin metoda siateczkową oszacowanie realnie dostarczonej pacjentowi dawki jest niezwykle trudne.

Inhalatory ultradźwiękowe

Biorąc pod uwagę usytuowanie przetwornika w większości konstrukcji inhalatorów ultradźwiękowych, czyli przeciwstawny kierunek emisji fali w stosunku do kierunku sedymentacji cząstek – problem lepszego mieszania zawiesiny wydaje się być rozwiązany. Niestety, energia emitowana w kierunku powierzchni zawiesiny jest na tyle duża, że w powszechnej opinii może destabilizować strukturę chemiczną leków. Zgodnie z obowiązującymi zasadami inhalatory ultradźwiękowe nie są przeznaczone do nebulizacji budesonidu.

Inhalatory pneumatyczne

Pomimo licznych wad i niedoskonałości inhalatory pneumatyczne wysuwają się na czoło jako sprzęt najlepiej przystosowany do nebulizowania zawiesin. Dzieje się tak za sprawą:

• najbardziej efektywnego mieszania zawiesiny podczas typowej dla metody konwekcji wymuszonej
• zasysanie zawiesiny “od dna ku górze”
• bardzo wysokich (relatywnie do kryształów) średnic dysz i szczelin konstrukcyjnych

Nie jest rzeczą błahą fakt, że wiele modeli inhalatorów pneumatycznych dostarczanych jest ze szczegółową dokumentacją techniczną, w tym bardzo dobrze opracowanymi charakterystykami aerozolu. Czyni to nebulizacje pneumatyczną metodą najbardziej “przewidywalną” oraz najlepiej “policzalną, przesuwając uzyskiwane dzięki niej dawkowanie ze sfery intuicyjnych spekulacji na grunt osadzonego na “twardych danych” wywodu matematycznego